Третья часть трилогии будет происходить сразу после событий DLC The Arrival (Прибытие) из Mass Effect 2. Шепарда отдали под суд на Землю за уничтожение целой колонии батарианцев, уничтоженной для того что бы оттянуть атаку Жнецов. Пока Шепард оправдывается за уничтожения колонии, начинается вторжение не безызвестных Жнецов. Шепард с боем пробивается на Нормандию, и начинает собирать команду под лозунгом: "если не спасти Землю ваша планета может стать следующей". Но Шепарду будет противостоять не только армия Жнецов, но и организация Цербер хорошо известная по первым двум частям трилогии.