И вот, в 2511 году, после трехлетних событий на "Ишимуре", главный герой возвращается на заселенную людьми космическую станцию «Самотёк» (англ. Sprawl) в бессознательном состоянии т.к. на него продолжает действовать артефакт. Игра начинается в больнице, находящейся на борту «Самотёка». Айзек становится свидетелем ужасов, вызванных инфицированными некроморфами, и всё начинается снова…